ΔΙΑΒΗΤΗΣ
Τα
ένοχα γονίδια
Πρόσφατες
μελέτες σχετικά με τον ρόλο των
μιτοχονδρίων ή της πρωτεΐνης PC-1
στην εκδήλωση της νόσου ανοίγουν τον
δρόμο για ιδιότυπες γονιδιακές
θεραπείες
ΣΤ.
N. ΑΛΑΧΙΩΤΗΣ
Πάνω
από 171 εκατομμύρια άνθρωποι πάσχουν από
τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ σε όλον
τον κόσμο και αναμένεται ο αριθμός να
διπλασιαστεί ως το 2030, ενώ την τελευταία
δεκαετία η αύξηση ήταν 25%. Ανάλογα
ισχύουν και στη χώρα μας. Το κόστος
αντιμετώπισης της εν λόγω ασθένειας, που
είναι έβδομη κατά σειρά αιτία θανάτου,
εκτιμάται ότι προσεγγίζει το 13%-14% του
συνολικού ποσού για την υγεία, με
διαγνωσμένους διαβητικούς περίπου 8%.
Οι
ειδικοί κατατάσσουν τους ανθρώπους σε
τρεις σχετικές κατηγορίες: σε μη
διαβητικούς, με εξασθενημένη ανοχή στη
γλυκόζη και σε διαβητικούς. Οι
τελευταίοι αντιπροσωπεύουν τρεις
τύπους: τον τύπο I
όπου δεν παράγεται ινσουλίνη, ορμόνη που
μεταβολίζει και μετατρέπει τη γλυκόζη,
το άμυλο και άλλες τροφές σε ενέργεια
απαραίτητη για την καθημερινή ζωή· τον
τύπο II όπου
υπάρχει ινσουλίνη αλλά δεν λειτουργεί
το βιοχημικό σήμα για να μεταβολίζεται η
γλυκόζη· και τον διαβήτη της κυοφορίας.
Στον
τύπο I τα β
κύτταρα του παγκρέατος δεν παράγουν (αρκετή)
ινσουλίνη· και χωρίς εξωγενή χορήγησή
της επέρχεται ο θάνατος. Στον τύπο αυτόν
αναπτύσσονται αντισώματα και
αυτοανοσία στην παγκρεατική ινσουλίνη.
Γενετικές μελέτες διδύμων έδειξαν ότι η
σύμπτωση να προκληθεί ασθένεια και στα
δύο είναι ελάχιστη, γι' αυτό ο
κληρονομικός παράγοντας θεωρείται
μικρός. H
πάθηση αποδίδεται σε περιβαλλοντικούς
παράγοντες, πιθανόν σε αντιγόνα ιών.
Ο
τύπος II
είναι περίπου 10 φορές πιο συχνός από τον
τύπο I, π.χ.,
στην Αμερική και αντιπροσωπεύει γενικά
το 90%-95% των διαβητικών. H
πάθηση αντανακλά την αδυναμία
μεταβολισμού των υδατανθράκων και αν
δεν ελεγχθεί μπορεί να προκαλέσει
πολλές οργανικές βλάβες, όπως τύφλωση,
νεφρική ανεπάρκεια, ακρωτηριασμούς κτλ. H
ελαττωματική αντίδραση της ινσουλίνης
με τα όργανα-στόχους (μυς, συκώτι,
λιπώδης ιστός) και η συνακόλουθη
ανεπαρκής απορρόφησή της, γνωστή και ως
αντίσταση στην ινσουλίνη, οδηγεί τον
οργανισμό σε υψηλότερες απαιτήσεις
ινσουλίνης, με τα προαναφερθέντα
κύτταρα να πιέζονται για τη σύνθεση
μεγαλύτερης ποσότητας λόγω της
εξασθενημένης ανοχής του οργανισμού στη
γλυκόζη και τελικά την κατάρρευσή τους.
Ο
τύπος II δεν
υπήρχε ουσιαστικά πριν από 100 χρόνια·
είναι προϊόν του σύγχρονου πολιτισμού
μας, περιβαλλοντικής πρόκλησης δηλαδή
συνδυαστικά με προϋπάρχουσα εν υπνώσει
γενετική προδιάθεση που ποικίλλει
μεταξύ εθνικών ομάδων - με τους
ιθαγενείς Αμερικανούς και Ισπανούς, λ.χ.,
να δείχνουν σαφή προδιάθεση και τους
Καυκάσιους, Μελανήσιους και Εσκιμώους
μικρότερη. Τα υψηλά ποσοστά διαβητικών
ανά τον κόσμο και τα συνακόλουθα κόστη
έχουν φέρει την αναγκαιότητα της
γενετικής διαλεύκανσης της ασθένειας
και των περιβαλλοντικών παραμέτρων με
τις οποίες φαίνεται να συνδέεται (διατροφή,
παχυσαρκία, ελλιπής σωματική άσκηση,
στρες) σε πρώτη γραμμή.
Στο
γενετικό επίπεδο λίγα ήταν γνωστά πριν
από ελάχιστα χρόνια. Οι πρώτες μελέτες
κλασικής προσέγγισης βασίζονταν στην
αξιοποίηση γενεαλογικών δέντρων. Τα
αρχικά συμπεράσματα οδήγησαν στον
γενετικό προσδιορισμό της ασθένειας ως
μεντελικού αυτοσωματικού χαρακτήρα, μη
συνδεδεμένου δηλαδή με το φύλο. Ωστόσο
τα πράγματα δεν είναι τόσο απλά καθώς ο
περιβαλλοντικός επηρεασμός, το γενετικό
υπόβαθρο και τροποποιητικά γονίδια
έχουν σημαντικό ρόλο. Γι' αυτό οι
προσπάθειες πέρασαν στη μελέτη αδελφών
και διδύμων στα οποία συνεκδηλώνεται σε
ποσοστό 80%-90%, σε μελέτες σύνδεσης με
ανιχνεύσιμους μοριακούς μάρτυρες και
τελευταία σε πιο συγκεκριμένες
γενετικές μοριακές αναλύσεις.
Στο
πλαίσιο αυτό έχουν ενοχοποιηθεί πολλά
υποψήφια γονίδια πρόκλησης διαβήτη II,
κατάσταση που υποδηλώνει ότι η ασθένεια
είναι πολυπαραγοντική - συμβάλλουν
δηλαδή πολλά γονίδια -, χωρίς να έχει
αποκαλυφθεί κάποιο κυρίαρχο γονίδιο.
Ανάλυση 30 γονιδιωμάτων ενοχοποιεί, λ.χ.,
πάνω από δύο δεκάδες γονίδια,
ευρισκόμενα σε διάφορα χρωμοσώματα (1, 3,
8, 12, 17, 20, ενώ αν συνυπολογιστούν και
γονίδια που συνδέουν την παχυσαρκία με
τον διαβήτη II,
ο αριθμός αυξάνεται και άλλο!
Τον
Σεπτέμβριο του 2005 δημοσιεύθηκαν πιο
ενδιαφέροντα στοιχεία που
συγκεκριμενοποιούν ως αιτιατό
παράγοντα τη δυσλειτουργία των
μιτοχονδρίων, οργανιδίων του κυττάρου
τα οποία παράγουν ενέργεια· η σοβαρή
απόκλιση στην παραγωγή ενέργειας
φαίνεται να είναι το κλειδί του
προβλήματος που οδηγεί στο σύνδρομο της
αντίστασης στην ινσουλίνη και
συνακόλουθα στον διαβήτη II.
Φυσιολογικά μιτοχόνδρια αντιδρούν στην
ινσουλίνη και αυξάνουν τη σύνθεση
ενεργειακών μορίων (ΑΤΡ) κατά 90% και μόνο
κατά 5% σε απογόνους διαβητικών με
αντίσταση στην ινσουλίνη. H
αρχική μιτοχονδριακή λοιπόν
δυσλειτουργία φαίνεται να είναι ένα
σήμα για όσους θα εκδηλώσουν αργότερα
διαβήτη II.
Πιο
εξειδικευμένη προσέγγιση του
προβλήματος, δημοσιευμένη τον Αύγουστο
του 2005 στο περιοδικό «Nature
Genetics» από
ερευνητές του Ινστιτούτου Pasteur
στη Γαλλία σε συνεργασία με Αμερικανούς,
ανέδειξε τη σημασία της παραλλαγής μιας
κοινής πρωτεΐνης που φαίνεται να παίζει
πρωταρχικό ρόλο στον διαβήτη II
αλλά και στην παχυσαρκία.
Χαρακτηριστικά του συνδρόμου
αντίστασης στην ινσουλίνη που επηρεάζει
50 εκατομμύρια Αμερικανούς και άλλους
τόσους Ευρωπαίους, μορφοποιώντας το
λεγόμενο μεταβολικό σύνδρομο που
συνδέεται με τη στεφανιαία νόσο, την
υψηλή πίεση, την υψηλή χοληστερόλη και
υψηλά τριγλυκερίδια - από αυτό πάσχει
ένας στους τέσσερις Ελληνες και
εκτιμάται ότι το 2030 η αναλογία θα είναι 1
προς 2.
H
εν λόγω πρωτεΐνη, γνωστή ως PC-1,
βρέθηκε πριν από δέκα χρόνια σε πολύ
υψηλά επίπεδα σε διαβητικούς.
Ουσιαστικός της ρόλος φαίνεται να είναι
η απενεργοποίηση μιας άλλης πρωτεΐνης η
οποία είναι γνωστή ως υποδοχέας της
ινσουλίνης, ο οποίος φυσιολογικά
δεσμεύεται με την ινσουλίνη για να
μεταβολισθεί το σάκχαρο. Εξέταση 3.000
ανθρώπων έδειξε ότι μια κοινή παραλλαγή
του γονιδίου PC-1
σχετίζεται ισχυρά με το σύνδρομο
αντίστασης στην ινσουλίνη, στον διαβήτη II
και στην παχυσαρκία.
Δύο
μεταλλάξεις που προσδιορίστηκαν με
μοριακή ανάλυση και αφορούν δύο
μοναδικές νουκλεοτιδικές
υποκαταστάσεις, αλλαγές δηλαδή σε δύο «γράμματα»
του DNA,
αυξάνουν την παραγωγή της πρωτεΐνης PC-1
στα κύτταρα και στο αίμα. Παράλληλες
μελέτες σε ποντίκια τα οποία
υπερεκφράζουν το γονίδιο PC-1
επιβεβαίωσαν τον Φεβρουάριο του 2005, με
δημοσίευση στο περιοδικό «Diabetes»,
τον ρόλο της PC-1
πρωτεΐνης στον διαβήτη και ανοίγουν τον
δρόμο για τη φαρμακευτική αντιμετώπισή
του σε πιο στέρεα και πιο αποτελεσματική
βάση. Ηδη ερευνάται κλινικά, με μια
ιδιότυπη γονιδιακή θεραπεία, ο ρόλος
επίσης μιας πρωτεΐνης που αντιδρά με το DNA
και προφυλάσσει από τη διαβητική
νευροπάθεια. Τέτοιες βασικές
ερευνητικές προσεγγίσεις είναι
αναμφίβολα πολύ σημαντικές καθώς το
πρόβλημα του διαβήτη ΙΙ μεγεθύνεται
πολύ γοργά και είναι αναγκαία πιο
αποτελεσματικά φάρμακα που θα σταματούν
ή θα αναστρέφουν την πορεία της
ασθένειας.
Μπορεί
λοιπόν η βασική αιτία του διαβήτη να
είναι γενετική, αλλά η μη υγιεινή
διατροφή, όπως και η σωματική αδράνεια
συμβάλλουν ουσιαστικά στην εκδήλωση του
συνδρόμου της αντίστασης στην ινσουλίνη
και στη συνακόλουθη εξέλιξή του, στον
διαβήτη II.
Γι' αυτό ας μην ξεχνάμε ότι οι τρόποι
κάνουν τον άνθρωπο· τα γονίδια μόνα τους
όχι, τουλάχιστον αυτά που υποθάλπουν τον
σακχαρώδη διαβήτη τον οποίο μπορούμε να
προλάβουμε.
Ο κ. Σταμάτης N. Αλαχιώτης είναι καθηγητής Γενετικής και πρώην πρύτανης του Πανεπιστημίου Πατρών.
Αναδημοσίευση
από το ΒΗΜΑ
